就去吻就去干 26岁博士毕业，33岁哈释培植，有机合成大牛，又一篇Nature：精确操控分子成列，给反馈加快度！

在极性非质子溶剂中，带电物资之间的双分子SN2路线每每比在质子溶剂中进行得更快。举例，叠氮化物与三甲基磺酸在甲醇中的反馈速率比在丙酮中的反馈速率慢~105倍。经典的解释是，质子溶剂的氢键互相作用比部分带电的SN2过渡态更能踏实离子型反馈物，从而导致更高的活化势垒。触及离子SN2机制的选拔性催化反馈必须克服离子型反馈物比过渡态愈加踏实的问题，该问题会导致反馈速率的衰减。在少数促进SN2机制的酶中，大真切使用一般的酸碱催化来激活不带电的亲核试剂或亲电试剂。对亲核卤素酶5′-氟-5′-脱氧腺苷合成酶(FDAS)有另一种催化模式就去吻就去干，它不错促进氟(或氯)在阳离子S-腺苷蛋氨酸(SAM)上的位移。这种酶不错通过卤化物连合活性位点精确地将卤化物定位在与离去基共线关联中，并提供“卤化物空穴”来对消亲核试剂从水中溶化的能量抵偿，这使得酶的催化成果增多了~106倍。在这种酶促机制中，过渡态相干于基态的踏实性关于速率加快莫得任何作用，违抗，酶活性位点被事先组织以踏实基态构象，这种构象在几何上访佛于过渡态。

Eric N. Jacobsen出身于1960年，是好意思国有机化学家，26岁博士毕业，33岁成为哈佛大学培植。他多年如一日在手性有机催化领域深耕细作，已获多项要紧抨击，俨然Nature、Science的常客。

受此启发，在该职责中，来自好意思国哈弗大学的Eric N. Jacobsen培植团队通过再现酶的几何预组织旨趣，解说了一种小分子氢键供体催化剂加快了对映选拔性Michaelis-Arbuzov反馈的SN2模式。该职责以题为“Catalysis of an SN2 pathway by geometric preorganization”发表在《Nature》上。

图1. 反馈灵感开始及暗示图

【反馈的基本信息】

手性氢键供体（HBD）催化剂对Arbuzov反馈变体的实证策动标明，HCl对二苄基苯基膦酸2a脱烷基反馈具有考究的对映选拔性。硫脲1c比其对应物方酰胺(1a)或尿素(1b)具有更高的对映选拔性，促进了模子反馈。此外，芳基取代基的大小以及吡咯烷上α-四元取代与对映体选拔性呈正有关。最终，作家发现含有2-苯基取代基的硫脲1g以90%的ee和定量收率促进脱烷基反馈。通过将反馈溶剂改为甲苯，使用等量的HCl，并将反馈羼杂物稀释到50 mM，在95% ee中取得3a，不错显赫增强对映体选拔性。

图2. 反馈优化

【机理策动】

在施行中，作家发现催化剂1g与非催化路线比较，能使2a的反馈加快约30倍。当作进展催化机制的第一步，作家对1g进行了浅易的合成修饰，以将其阴离子连合(“卤化物空穴”)结构域从假设的阳离子连合结构域分离出来。浅易的阴离子连合变体4是通过用一个正辛基取代t-异亮氨酸四氢吡咯部分构建的，当向上化学剂量使用时，不错减弱非催化反馈的活性，何况不错扼制低于配景反馈速率的脱烷基反馈。因此，催化剂1g的浅易硫脲访佛物在其扼制离子对崩溃的才能上与质子溶剂越过。为了探究分离的t-异亮氨酸芳基四氢吡啶结构域在催化中的作用，作家通过硫脲的S-甲基化合成了变体5，从而去除了催化剂1g的双HBD特色。与空缺对照反馈比较，化合物5莫得引起速率加快。同期，将4和5各10 mol %羼杂也莫得导致速率增多。要而论之，这些不雅察阻隔提供了这两个结构域的存在以及它们在1g中精确的相对空间取向关于催化的伏击性。作家诳骗31P核磁共振谱监测了硫脲1g催化的2a与HCl的反馈，解说了质子化磷离子在催化体系中起到中间作用。不雅察阻隔标明，在催化要求下，氯化磷6a是底物的静息态。

遴选核磁共振DOSY谱测定催化剂1g在催化反馈要求下的扩散常数，并以此臆想其分子量。流程计较，不错细则单独的1g催化剂溶液不错提供与单体景况一致的分子量。另外，测得的反馈前的催化剂的分子量与1:1 1g·6a合营物相一致。反馈完成后，测得其分子量介于单体1g和1:1 1g·3a合营物的分子量之间，得当摆脱和产物连合催化剂之间的均衡，不得当催化-产物强连合。这些不雅察阻隔标明，催化剂1g与磷酸6a酿成1:1的络合物，并由该络合物进行限速脱烷基反馈。

在细则静息态合营物的分子构成后，作家试图细则对[1g]T和[6a]的能源学依赖，以进展决定速率的过渡态合营物的化学计量。原位红外标明反馈速率对催化剂[1g]T具有一级依赖性。此外，在反馈的前80%，磷酸6a的花费和产物3a的酿成齐遵从零级能源学速率步履。

图3. 可能的反馈机理

【计较策动】

作家遴选低介电介质(PCMtoluene， e=2.38)贯串溶剂法模拟了氯化鏻盐6a的催化脱烷基和非催化脱烷基反馈，并分析了催化剂与氯化鏻盐之间的互相作用。在莫得催化剂的情况下，6a是一个考究的离子对，具有笼状结构，其中氯阴离子与阳离子进行多级踏实互相作用。为了进行SN2反馈并称心其线性几何要求，需要葬送踏实的氢键及库伦劝诱力互相作用。研讨到这种几何重组，脱烷基的协同路线不错分辩为离子对重组阶段，然后是离子对崩溃阶段。通过分析，总体电子激活势垒的75%以上来自氯离子在第一相中的重组，而与共价键断裂和酿成相对应的离子对塌缩相对总体电子激活势垒的孝敬<25%(约4 kcal/mol)。

在催化路线的计较模子中，发现亲核取代分两个闹翻模式进行。沿着反馈坐标不错区分出三个临界点:1g与离子对6a的连合，重组离子对6a '的连合，脱烷基模式的过渡态。在这三种结构中，催化剂与氯磷离子对的阳离子和阴离子组分均参与踏实非共价互相作用的汇聚。氯与硫脲连合，磷与芳基吡咯烷连合。这些互相作用踏实了离子对的两个带电身分。氯化鏻盐静息态合营物1g·6a '的几何特征与6a '相等相通，即氯通过氢键定位在险些最优的过渡前态几何位置。因此，催化剂1g不错被看作是参与非共价互相作用汇聚，以取得一个相对踏实的基态合营物1g·6a '，该合营物为脱烷基反馈提供了准备。通过计较分析，不错定量评价催化剂1g对离子对重组和离子对垮塌的影响。与非催化路线比较，催化剂连合进步了离子对垮塌的障蔽。但是，离子对崩溃的扼制被催化剂所对消，因为它裁汰了氯化鏻盐离子对的必要几何预组织能量，导致相干于空缺对照反馈的加快。

图4. 计较策动

【底物适用范围】

终末，作家测试了该反馈的底物适用范围。在该职责中，二苄基膦酸盐被解说是兼容的底物，不错提供对空气和水踏实的手性H-膦酸盐居品。多样对取代芳酰基膦酸盐脱烷基反馈具有考究的产率和对映选拔性(3a-3g)，对具有高吸电子取代基(3h-3j)的底物的对映选拔性较低。间位取代的苯基膦酸盐进行脱烷基反馈，其对映选拔性与其对位取代的异构体越过(3k-3m)。违抗，具有较大位阻的邻位取代被解说对映体选拔性是不利的。邻位氟取代将对映体选拔性从90% (3f)裁汰到73% ee (3n)，而邻位-苯基取代则裁汰了对映体选拔性(30)。但是，含有邻位稠环芳基取代基的底物进行脱烷基反馈具有很高的对映选拔性(3p和3q)。该要领还与多种杂芳和多芳取代基(3r-3t和3v)兼容，包括酸不踏实官能团(N-Boc保护的吲哚，3u)具有非芳基取代基的膦酸盐如异丙烯(3w)和adamantyloxy (3x)的脱烷基反馈具有中等水平的对映选拔性，而烷基取代基如环丙基和甲基的脱烷基反馈具有较低的对映选拔性，分别为54%和30% ee。在3 mol % 1g的要求下，以克为单元告捷地进行了2a的对映选拔性脱烷基反馈，具有较高的对映选拔性(93% ee)、收率(98%)和高效的催化剂回收率(95%)。

图5. 底物适用范围

归来，该职责描绘了一种小分子氢键供体催化剂不错加快手性Michaelis-Arbuzov反馈中的SN2脱烷基化模式的新要领。机理和计较策动标明，该催化剂通过重组磷鎓阳离子和氯化物阴离子的几何构型，加快决速模式。这是初度阻隔对磷手性化合物脱烷基化模式的催化性对映选拔性放肆，为合成P-手性化合物提供了新的合成平台。该要领适用于多种取代的二苄基膦酸酯底物，并不错在克级规模下高效进行。

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